W Rzeczypospolitej Obojga Narodów

Od 2. połowy XV w. nastąpił dwustuletni okres stabilizacji politycznej, który był czasem względnego rozwoju gospodarczego Włocławka, stymulowanego głównie handlem wiślanym. W okresie największego natężenia ruchu towarowego, komora celna — utworzona 14 czerwca 1520 r. przez króla Zygmunta Starego — obsługiwała około 2000 statków rocznie. Przyczyniło się to do wzrostu znaczenia handlu lokalnego, skupionego na targach i jarmarkach miejskich.

Ważnym wydarzeniem w historii miasta było utworzenie w 1569 r. pierwszego w Polsce seminarium duchownego. W tym czasie nastąpił także rozwój szkoły katedralnej, a ówcześni biskupi zasłynęli z mecenatu sztuki i nauki.

W 1577 r. mocą przywileju biskupa Stanisława Karnkowskiego w granice miasta zostało włączone przedmieście, tzw. Nowe Miasto, zlokalizowane na obszarze między dzisiejszymi ulicami Brzeską i Królewiecką.

Okres stabilizacji zakończył się wraz z potopem szwedzkim. Wojska północnego sąsiada Polski, zająwszy 29 czerwca 1657 r. Włocławek, ograbiły i spaliły miasto, mordując przy tym część jego mieszkańców. Dopełnieniem klęsk były niszczycielskie działania obcych armii w okresie III Wojny Północnej 1700–1721. Stało się to ponownie za sprawą wojsk szwedzkich oraz oddziałów kozackich. W 1769 r. wojska rosyjskie zwalczające Konfederację Barską zajęły i splądrowały Włocławek. Podobnie zachowały się oddziały pruskie, które w latach 1771–1772 wielokrotnie dokonywały rekwizycji i nakładały kontrybucje na mieszkańców miasta.

Pomimo podjętej próby odbudowy miasta przez Komisję Dobrego Porządku w latach 1787–1788, koniec osiemnastego stulecia przebiegał pod znakiem regresu i upadku. W 1793 r. Włocławek wraz z całym województwem brzesko-kujawskim dostał się pod zabór pruski i wszedł w skład prowincji Prusy Południowe.

Okres staropolski zakończył się dla miasta udziałem w insurekcji kościuszkowskiej 1794 r. Klęska powstania doprowadziła do III rozbioru Polski i przypieczętowała panowanie pruskie. Od 1796 r. — w wyniku sekularyzacji dóbr kościelnych — Włocławek przestał być własnością biskupów i stał się miastem królewskim.